Vào ngày 23 tháng 1 năm 2019, Buttigieg thông báo rằng anh đang thành lập một ủy ban thăm dò để tranh cử Tổng thống Hoa Kỳ trong cuộc bầu cử năm 2020 sắp tới.[231] Buttigieg tìm kiếm sự đề cử của Đảng Dân chủ cho vị trí tổng thống.[232][233] Nếu được bầu, anh sẽ là tổng thống Mỹ trẻ nhất và đầu tiên công khai đồng tính.[231] Buttigieg chính thức khởi động chiến dịch của mình vào ngày 14 tháng 4 năm 2019, tại South Bend.[13][234]

Buttigieg tự mô tả mình là một người tiến bộ và ủng hộ chủ nghĩa tư bản dân chủ.[235] Nhà sử học David Mislin xác định Buttigieg là một người tiến bộ thực dụng trong truyền thống của phong trào Phúc âm xã hội từng mạnh mẽ ở miền Trung Tây.[236] Buttigieg xác định việc nắm bắt quy định là một vấn đề quan trọng trong xã hội Mỹ.[235]

Giữa lúc bắt đầu nỗ lực làm tổng thống của mình, Buttigieg đã xuất bản cuốn sách đầu tay của mình, tự truyện Shortest Way Home.

Vào đầu tháng 2 năm 2020, Buttigieg dẫn đầu kết quả họp kín Đảng Dân chủ Iowa 2020 với 26,2% so với 26,1% của Bernie Sanders, giành được 14 đại biểu so vớ 12 của Sanders.[237][238] Quỹ Chiến thắng LGBTQ, tổ chức toàn quốc đầu tiên ủng hộ Buttigieg,[lower-alpha 3] ghi nhận lần đầu tiên trong lịch sử của một ứng cử viên LGBTQ chiến thắng trong cuộc bầu cử sơ bộ tổng thống tiểu bang.[239]

Buttigieg về thứ hai sau Sanders trong cuộc bầu cử sơ bộ ở New Hampshire.[16] Sau khi xếp thứ tư trong cuộc bầu cử sơ bộ ở Nam Carolina với 8,2% phiếu bầu, xếp sau Joe Biden (48,7%), Bernie Sanders (19,8%) và Tom Steyer (11,3%); anh đã bỏ cuộc đua vào ngày 1 tháng 3 năm 2020 và ủng hộ Biden.[19][20]